По любым меркам жизнь на основе углерода возникает из карбоксилирования. То есть соединение атмосферного углекислого газа с сахаром. Карбоксилирование также имеет решающее значение для функционирования митохондрий. В митохондриях есть пять ферментов карбоксилирования, и у них есть одна общая черта—все они управляются ковалентно связанным биотиновым кофактором.
Биотин также известен как витамин Н, названный в честь немецких слов "Haar" и "Haut", которые означают волосы и кожу. Это было связано с тем, что даже незначительные недостатки вызывают истончение волос, кожную сыпь или ломкость ногтей. Новое исследование, только что опубликованное в PNAS, теперь показывает, что некоторые формы тяжелой нейродегенерации, такие как лобно-височная деменция, наблюдаемая при болезни Альцгеймера и Паркинсона, могут быть прямым результатом недостатка достаточного количества биотина.
Авторы обнаружили это, наблюдая за плодовыми мушками с деменцией. Теперь, прежде чем кто-либо усмехнется, дрозофилы действительно делают хорошую модель болезни Альцгеймера или других заболеваний, когда им дают правильные гены. Человеческие версии дефектных генов MAPT (tau) вызывают у этих мух развитие тауопатий, напоминающих те, которые происходят в нашем собственном мозге. Чтобы глубже проникнуть в нейротоксичность тау, они изучили более 7000 генов мух в прямом генетическом экране, прежде чем сосредоточиться на одной значительно модифицированной токсичности мутанта tauR406W. Этот ген, Btnd, кодирует фермент биотинидазу, который извлекает биотин из пищевых источников или перерабатывает его из используемых ферментов.
Биотин приходит к нам в форме биоцитина, который является просто биотином, связанным с лизином. Btnd отщепляет биотин от биоцитина или от его присоединения к Лизину в карбоксилазах. Когда Btnd также был искалечен в мухах,их слабоумие ухудшилось. Кроме того, их митохондрии также деформировались и удлинились. Исследователи смогли устранить все эти эффекты, просто дав дополнительный биотин, предполагая, что некоторые люди с деменцией могут получить аналогичную пользу. Они также смогли собрать воедино механизм, который функционально связывает Тау и Бтнд.
Хотя своенравные варианты тау часто сеют хаос в цитоплазме нейронов, склеиваясь в гиперфосфорилированные клубки, другие изоформы тау локализуются внутри ядра, где они могут нарушить организацию гетерохроматина. Гетерохроматин состоит в основном из плотно свернутых сегментов хромосом, где бездействующие гены плотно уложены вместе. Нарушение этих упорядоченных структур, вероятно, приведет к аберрантной экспрессии многих генов. В данном случае ген Brnd в полосе p в области 25 хромосомы 3, по-видимому, имеет один особенно уязвимый локус.
К сожалению, это почти все, что авторы смогли доказать, доказывая, что именно так все и происходит. Однако, как мы сообщали вчера, теперь есть потенциальные способы воочию увидеть, не подвергся ли регион Брдн нападению изгоев тау. Нацеливаясь на этот локус с помощью нового, всепространственного секвенирования in situ, ген может быть не только локализован в ядре, но и свернутое состояние всей хромосомы может быть вычислительно реконструировано на основе данных. Хотя такие поразительные возможности, несомненно, были бы полезны, более важный вопрос сейчас заключается в том, кто именно может извлечь выгоду из биотиновой терапии?
Во вторник мы обсуждали митохондриальное неправильное поведение в контексте рака и отметили, что так называемые редкие варианты на самом деле не очень редки. Люди редко знают, какие варианты у них есть, когда они все еще бессимптомны и относительно здоровы. Биотинидаза Brnd-отличный тому пример. Уже известно около 100 мутаций, так или иначе влияющих на функцию гена. Теперь они постоянно отслеживаются в специальной базе данных вариантов, регистрирующей вставки Brnd, дубликации, делеции, аномалии сращивания или изменения смысла, бессмыслицы и миссенса.
Некоторые из этих мутаций производят нефункционирующий фермент или вообще останавливают его производство, в то время как другие имеют, казалось бы, незначительный эффект. Википедия говорит нам, что " поскольку это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному паттерну, две копии гена в каждой клетке должны быть изменены, чтобы человек был подвержен этому расстройству." Википедия лжет нам. Любой врач, который говорит что-то подобное, лжет нам. На самом деле, распространяя этот миф о незатронутом носителе, наука лжет самой себе.
Истина заключается в том, что если у вас есть только один сомнительный вариант, вы на каком-то уровне подвержены влиянию, осознаете вы это или нет. Например, если в возрасте 23 лет ваш Haar быстро истончился и ваша линия волос отступила, скажем, на 50%, как вы можете быть уверены, что это не повлияло на вас? Вы можете измерить активность фермента биотинидазы в крови или клетках кожи и обнаружить, что она превышает 50%, но действительно ли этот уровень достаточно хорош для вас? Та забастовка в конце девятого в 6-м классе-не могла ли случиться иная судьба, если бы не немного биотина?
Как упоминалось выше, существует пять критических митохондриальных биотиновых карбоксилаз. Стоит их перечислить:
Ацетилкоа-карбоксилазы 1 и 2 (или А и в), используемые в синтезе и окислении жирных кислот соответственно
Чтобы знать, насколько сильно на вас влияют варианты биотинидазы, вам также нужно знать о деятельности любых вариантов, которые вы можете иметь в любом из этих ферментов, использующих биотин. В принципе, любые дальнейшие варианты нисходящего потока внутри этих путей также могут нуждаться в том, чтобы быть включены в быстро расходящееся уравнение. У ацетилкоа-карбоксилаз есть еще одно измерение, которое нам здесь интересно. Митохондриальная изоформа ACC1 необходима для синтеза липоевой кислоты, которая является еще одним любопытным кофактором, имеющим много общего с биотином.
Например, структурно сходные серосодержащие биотин и липоевая кислота являются единственными кофакторами, которые ковалентно связаны со своим родительским ферментом—в обоих случаях с лизином. В наших клетках созданы специальные механизмы для синтеза липоевой кислоты. Недавно было обнаружено, что митохондрии поддерживают синтез жирных кислот бактериального происхождения, чтобы генерировать октановую кислоту, предшествующую липоевой кислоте. На данный момент вопрос о том, кому из нас может быть полезен прием биотина и сколько его следует принимать, остается нерешенным. Мы знаем, что если у вас есть или подозреваете дефицит, то сырых яичных белков, которые содержат высокий уровень чистого авидина, следует избегать, потому что они жадно связываются с биотином. | |
| Просмотров: 360 | |
