Полный митохондриальный контроль для окончательного противоопухолевого биохака

 

Поскольку предполагается, что варианты митохондриальной болезни редки в геноме, ни на минуту не думайте, что это не может случиться с вами. На самом деле, чем ближе мы смотрим на полные митоядерные геномы нормальных людей, тем больше мы понимаем, что на самом деле никто не является нормальным—мы все, скажем так, временно бессимптомны.

 

Но со временем у многих бессимптомных больных развиваются признаки митохондриальной болезни. В то время как митохондриальная недостаточность в конечном счете стоит за многими специфическими патологическими процессами, такими как накопление несгоревших жирных кислот при жировой болезни печени или засорение остатков дегенерирующих канальцев при почечной болезни, рак-это энтропийная клеточная возможность, к которой мы все должны подготовиться. В зависимости от того, какой орган и какая опухоль, рак может быть как Большим взрывом, так и тепловой смертью нашего существования—и то и другое контролируется митохондриальной энергией.

 

Полностью осознавая эти универсальные истины, исследователи долгое время искали способы контролировать распространение рака путем ограничения специфической митохондриальной активности. Другими словами, сократить энергетические и синтетические процессы ровно настолько, чтобы блокировать избыточную репликацию и подвижность раковых клеток, не уничтожая наши нормальные, менее пролиферативные и вялые клетки. Один из способов сделать это был недавно предложен исследователями из Сычуаньского университета в Чэнду. Результаты были опубликованы в журнале Advanced Science.

 

Их идея состояла в том, чтобы нацелить неуловимый комплекс пор, обнаруженный во внутренней митохондриальной мембране, известный как MPTP, на "переходную пору проницаемости митохондриальной мембраны"." В этот момент все нейрохимики должны быть вооружены, потому что аббревиатура MPTP уже взята молекулой под названием 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Это хорошо известное пролекарство нейротоксина MPP+, которое вызывает постоянные симптомы болезни Паркинсона. Хотя фактические белковые идентичности митохондриального MPTP до сих пор не были полностью проверены, экспериментально было обнаружено, что он содержит пору, которая позволяет проникать молекулам менее 1,5 КДА, что соответствует диаметру ≈3 нм.

 

Когда достаточное количество пор переключается в открытое состояние из-за клеточного стресса или другой патологии, митохондрии набухают, и за этим быстро следует гибель клеток через некроз. Если поры не открыты, противоопухолевые препараты, такие как доксорубицин, которые потенциально могут подавлять гиперактивные митохондрии, не могут проникнуть внутрь. Чтобы получить контроль над MPTP, исследователи обратились к волшебному ингредиенту, который, как известно, влияет на проницаемость пор—лакрице. Настоящая лакрица, в отличие от заменителей фальшивых новостей, продаваемых в большинстве кондитерских магазинов, содержит всю ингибирующую кортизол и истощающую калий глицирретиновую кислоту (га), с которой могут справиться ваши почки.

 

О какой именно сумме идет речь? К счастью—или к несчастью, в зависимости от обстоятельств-у нас уже есть верхняя граница из фактических токсикологических отчетов от саморегистрации испытуемых. Например, один человек, который охотно завтракал 2 фунтами настоящих лакричных конфет каждый день, упорствовал в своей привычке в течение трех недель, прежде чем заболеть. После ферментативного освобождения от лишних сахарных групп, подобный холестерину GA блокирует расщепление кортизола, заставляя пациента быстро мочиться, чтобы удалить весь свой калий. Секрет заключается в том, что GA также действует через дыхательную цепь, генерируя перекись водорода, которая затем открывает Mptp.

 

Стратегия исследователя состояла в том, чтобы нанести удар "два в одном", объединив GA и доксорубицин на оболочке наночастиц с комбинацией TPP-доксорубицина в ядре. ТПП, или трифенилфосфоний, представляет собой липофильный катион, который может помочь электростатически переносить соединения через жесткий барьер отрицательного мембранного потенциала митохондрий ΔΨ, обычно колеблющегося между -150 и -180 МВ). План сработал, и наночастицы успешно подавляли рост первичных опухолей легких, а также подавляли их метастазы.

 

Ориентированные на МПТП-не единственный способ, чтобы пойти так далеко, как поставлен диагноз "рак". Другие недавние исследования показали, что ингибирование митохондриальной РНК-полимеразы (POLRMT) убивает несколько линий опухолевых клеток, но не является цитотоксичным для нормальных, но активных типов клеток человека, таких как гепатоциты или мононуклеарные клетки периферической крови. Исследователи обнаружили, что нормальные цитозольные рибосомы не были затронуты ингибитором POLRMT, в то время как миторибосомы были специфически истощены, что согласуется с отсутствием транскрипции митохондриально-кодируемых субъединиц рРНК. Важно отметить, что ингибитор не мешал другим РНК-полимеразам, необходимым в ядре клеток.

 

Такая специфичность была бы весьма полезна в противовес новым методам трансплантации митохондрий, предлагаемым в настоящее время для лечения различных заболеваний. В то время как забота будет заключаться в создании новых раковых опухолей из дополнительного митохондриального запаса, искусно применяемые ингибиторы могут закоротить такие риски. Все это очень своевременно и удобно, потому что сейчас появляются новые аппаратные достижения в поставке товаров с помощью митохондриальной заместительной терапии. Несколько ранних примеров, так называемые фототермические наноблейды и технологии биофотонной лазерной хирургии клеток (BLAST), первоначально выглядели многообещающими после того, как они успешно перенесли изолированные митохондрии в клетки остеосаркомы. Однако они были трудоемкими и малопроходимыми, и не всегда достигали цели восстановления метаболитов клеток.

 

Введите новый и улучшенный митохондриальный загрузчик—
Митопанч. Это приводимое в действие давлением устройство использует крошечные механические плунжеры для доставки гораздо больших грузов с помощью массивно параллельных массивов в различные типы ячеек. Плунжер деформирует податливый полидиметилсилоксановый резервуар (PDMS), содержащий изолированные митохондрии, и продвигается через пористую мембрану, содержащую многочисленные отверстия диаметром 3 мкм, в цитоплазму клетки. Схема состояла бы в том, чтобы извлечь некоторые клетки, митопунктировать их, а затем поместить их обратно в стратегические места. Можно было бы даже представить себе будущие усовершенствования устройства, которое можно было бы ввести через катетеры в кровеносную систему, чтобы достичь целей глубоко в сердце, легких, мышцах или даже мозге.

 

Естественным феноменом, лежащим в основе полезности таких митохондриальных манипуляций, является удивительная способность митохондриальной сети постоянно перестраиваться посредством слияния и деления, посредством которых происходит обработка и обмен гранулами митохондриальной РНК. Ожидается, что новобранцы не только примут участие в этих мероприятиях, но теперь ученые могут даже наблюдать за ними. Например, исследователи из Лаборатории экспериментальной биофизики в EPFL недавно построили микроскоп с суперразрешением для живых клеток, который может непосредственно изображать только что отчеканенные гранулы митохондриальной РНК.

 

Невероятно, но они обнаружили, что то, что делают гранулы РНК, делает и вся сеть. Другими словами, они могли предсказать, когда сеть будет раздваиваться или сливаться, основываясь на том, что делали гранулы РНК внутри. Они даже дошли до того, что назвали согласованный дисплей жидким конденсатом. Кроме того, они могли контролировать гранулы с помощью специфических ингибиторов. Хотя мы все еще далеки от полного контроля над митохондриями, эти события предполагают продолжение перспектив и прогресса.

ИСТОЧНИК

Категория: Наука и Техника | Добавил: fantast (06.01.2021)
Просмотров: 10 | Рейтинг: 0.0/0