Возможное лечение одной из основных причин сердечных заболеваний

 

Кальцифицирующее заболевание аортального клапана является не только наиболее распространенным заболеванием клапанов у пожилых людей, но и третьей ведущей причиной сердечно-сосудистых заболеваний в целом. У пострадавших кальций со временем начинает накапливаться в сердечных клапанах и сосудах, пока они не затвердеют, как кости. В результате кровоток из насосной камеры сердца в организм затрудняется, что приводит к сердечной недостаточности. Однако в настоящее время никакой медицинской терапии не существует. Все, что могут делать пациенты, - это ждать, пока кальцификация (или отвердение) станет настолько плохой, что им потребуется операция по замене клапана.

 

После 15 лет неустанной работы команда ученых из Института Гладстона обнаружила потенциальный препарат-кандидат для лечения заболеваний сердечных клапанов, который работает как в клетках человека, так и у животных, и готова перейти к клиническим испытаниям. Их результаты были только что опубликованы в журнале Science.

 

"Болезнь часто диагностируется на ранней стадии, и кальцификация сердечных клапанов ухудшается в течение жизни пациента с возрастом", - говорит Гладстон, президент и директор Центра стволовых клеток Родденберри Дипак Шривастава, доктор медицинских наук, который руководил исследованием. "Если бы мы могли вмешаться в раннем возрасте с эффективным лекарством, мы могли бы потенциально предотвратить возникновение болезни. Просто замедляя прогрессирование и сдвигая возраст людей, нуждающихся в вмешательствах, на 5 или 10 лет, мы могли бы избежать десятков тысяч хирургических замен клапанов каждый год."

 

Это также относится к миллионам американцев-примерно к одному-двум процентам населения-с врожденной аномалией, называемой двустворчатым аортальным клапаном,в котором аортальный клапан имеет только две створки вместо обычных трех. В то время как некоторые люди могут даже не знать, что у них есть эта распространенная аномалия сердца, многие будут диагностированы уже в возрасте сорока лет.

 

"Мы можем обнаружить эту аномалию клапана с помощью ультразвука", - объясняет Шривастава, который также является детским кардиологом и профессором кафедры педиатрии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF). "Примерно у трети пациентов с двустворчатым аортальным клапаном, а это очень большое число, развивается достаточно кальцификация, чтобы потребовалось вмешательство."

 

Исследования Шриваставы в области заболеваний сердечных клапанов начались в 2005 году, когда он лечил семью в Техасе, у которой был этот тип ранней кальцификации. Все эти годы спустя, благодаря пожертвованным клеткам семьи, его команда, наконец, нашла решение, чтобы помочь им и многим другим.

 

Холистический подход в поисках терапии

 

Члены семьи, лечившиеся у Шриваставы, имели болезнь, которая пересекла пять поколений, что позволило команде выявить причину-мутацию в одной копии гена NOTCH1. Мутации в этом гене вызывают кальцифицирующее заболевание аортального клапана примерно у четырех процентов пациентов, а также могут вызвать утолщение клапанов, что вызывает проблемы у новорожденных. В остальных 96 процентах случаев заболевание протекает спорадически.

 

"Мутация NOTCH1 обеспечила нам точку опоры, чтобы выяснить, что происходит не так при этом распространенном заболевании, но у большинства людей этой мутации не будет", - говорит Шривастава. "Однако мы обнаружили, что процесс, который приводит к кальцификации клапана, в основном одинаков, независимо от того, есть ли у людей мутация или нет. Клетки клапанов путаются и начинают думать, что это костные клетки, поэтому они начинают откладывать кальций, что приводит к затвердению и сужению клапанов."

 

В поисках лечения группа ученых выбрала новый, целостный подход, а не просто сосредоточилась на одной цели, такой как ген NOTCH1.

 

"Наша цель состояла в том, чтобы разработать новую основу для открытия терапевтических методов лечения заболеваний человека", - говорит Кристина В. Теодорис, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования, которая сейчас завершает свою ординатуру по детской генетике в Бостонской детской больнице. "Мы хотели найти многообещающие методы лечения, которые могли бы лечить болезнь в ее основе, а не просто лечить некоторые специфические симптомы или периферические аспекты болезни."

 

Когда Теодорис впервые присоединилась к лаборатории Шриваставы в Гладстоне,она была аспиранткой Калифорнийского университета. В то время они знали, что мутация гена NOTCH1 вызывает заболевание клапанов, но у них не было инструментов для дальнейшего изучения этой проблемы, главным образом потому, что было очень трудно получить клетки клапанов от пациентов.

 

"Мой первый проект состоял в том, чтобы преобразовать клетки из семей пациентов в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПС), которые потенциально могут стать любой клеткой в организме, и превратить их в клетки, которые выстилают клапан, позволяя нам понять, почему возникает болезнь", - говорит Теодорис. "Мой второй проект состоял в том, чтобы сделать мышиную модель кальцифицированного заболевания аортального клапана. Только тогда мы сможем начать использовать эти модели для определения терапии."

 

Один кандидат на наркотики поднимается на вершину

 

Для этого последнего исследования ученые искали лекарственные молекулы, которые могли бы исправить общую сеть, которая идет наперекосяк при заболеваниях сердечных клапанов и приводит к кальцификации. Для этого им сначала нужно было определить сеть генов, которые включаются или выключаются в больных клетках.

 

Затем они использовали метод искусственного интеллекта, обучая программу машинного обучения определять, здорова ли клетка или больна, основываясь на этой сети генов. Впоследствии они обработали больные клетки человека почти 1600 молекулами, чтобы увидеть, если какие-либо лекарства сдвинули сеть в клетках достаточно, чтобы программа машинного обучения классифицировала их как здоровые. Исследователи определили несколько молекул, которые могли бы вернуть больные клетки в нормальное состояние.

 

"Наш первый скрининг был сделан с клетками, которые имеют мутацию NOTCH1, но мы не знали, будут ли лекарства работать на других 96 процентах пациентов с этим заболеванием", - говорит Шривастава.

 

К счастью, Анна Малашичева, доктор медицинских наук из Российской академии наук, собрала клетки клапанов у более чем 20 пациентов во время хирургической замены, и Шривастава начала плодотворное сотрудничество со своей группой, чтобы провести "клиническое испытание в тарелке"."

"Мы протестировали многообещающие молекулы на клетках этих 20 пациентов с кальцификацией аортального клапана без известных генетических причин", - добавляет Шривастава. "Примечательно, что молекула, которая казалась наиболее эффективной в первоначальном исследовании, смогла восстановить сеть и в клетках этих пациентов."

 

Как только они определили многообещающего кандидата в клетках в чашке как для NOTCH1, так и для спорадических случаев кальцифицированного заболевания аортального клапана, Шривастава и его команда провели "доклинические испытания" на мышиной модели этого заболевания. Они хотели определить, действительно ли молекула, подобная лекарству, будет работать в целом живом органе.

 

Ученые подтвердили, что терапевтический кандидат может успешно предотвращать и лечить заболевания аортального клапана. У молодых мышей, у которых болезнь еще не развилась, терапия предотвращала кальцификацию клапана. А у мышей, у которых уже была болезнь, терапия фактически останавливала болезнь и в некоторых случаях приводила к обращению болезни вспять. Это открытие особенно важно, так как большинство пациентов не диагностируются до тех пор, пока кальцификация уже не началась.

 

"Наша стратегия по выявлению генокорректирующих терапий, которые лечат основной механизм заболевания, может представлять собой убедительный путь для открытия лекарств в ряде других заболеваний человека",-говорит Теодорис. "Многие терапевтические препараты, найденные в лаборатории, плохо переносятся на людей или фокусируются только на определенном симптоме. Мы надеемся, что наш подход может предложить новое направление, которое может повысить вероятность того, что кандидаты на терапию будут эффективны у пациентов."

 

Стратегия исследователей в значительной степени опиралась на технологические достижения, включая человеческие iPS-клетки, редактирование генов, целевое секвенирование РНК, сетевой анализ и машинное обучение.

 

"Наше исследование-действительно хороший пример того, как современные технологии облегчают те открытия, которые возможны сегодня, но не были так давно", - говорит Шривастава. "Использование человеческих iPS-клеток и редактирование генов позволило нам создать большое количество клеток, имеющих отношение к процессу заболевания, в то время как мощные алгоритмы машинного обучения помогли нам идентифицировать, не предвзято, важные гены для различения здоровых и больных клеток."

 

"Используя все знания, которые мы собрали за полтора десятилетия, в сочетании с новейшими инструментами, мы смогли найти препарат-кандидат, который может быть использован для клинических испытаний", - добавляет он. "Наша конечная цель - всегда помогать пациентам, поэтому вся команда очень рада, что мы нашли терапию, которая действительно может улучшить жизнь."

ИСТОЧНИК

Категория: Наука и Техника | Добавил: fantast (11.12.2020)
Просмотров: 49 | Рейтинг: 0.0/0