С поврежденными геномами нейроны болезни Альцгеймера взывают о помощи

 

Новое исследование, проведенное исследователями из Института обучения и памяти Пикауэра на мышиных моделях и посмертной ткани человека из Массачусетского технологического института, свидетельствует о прямой связи между двумя проблемами, возникающими при болезни Альцгеймера: накоплением двухцепочечных разрывов (DSBs) в ДНК нейрона и поведением воспалительных микроглия, иммунные клетки мозга.

 

Ключевым открытием является то, что новые нейроны активно запускают воспалительную реакцию на геномную для их хозяина. Нейроны в головном мозге, как известно, не сигнализируют иммунной системе при болезни Альцгеймера, сказала ведущий автор исследования Гвинет Уэлч, бывшая аспирантка лаборатории старшего автора отдела мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института Li-tsa.

"Это новая концепция в нейробиологии: нейронная активность в активации воспалительной реакции на ДНК, которая может быть идеей для леди", - сказал Уэлч. "Общая идея относительно взаимосвязи с возрастом заключалась в том, что были известны номера портов, у которых больше нейронов, связанных с микроглией, нейровоспаление".

Вместо этого Уэлч, Цай и соавтор DSBs в отчете neurons in Science Advances о первом этапе сообщают, что они справляются с установкой, пытаясь исправить их перелом, а затем проходят через ДНК, очевидно, когда это не удается, посылая молекулярные сигналы микроглии, которая отреагировала, приняв более воспалительное состояние. В экспериментах, в которых ученые прерывали иммунную сигнализацию, микроглия предотвращала попадание и деградацию состояния, которое они измеряют в цепных соединениях, или синапсах.

Сотрудники лаборатории Цая уже более года изучают DSBs в боконтексте болезни Альцгеймера. Цай сказал, что результаты NE close дополняют формирующееся понимание роли ПЭТ PLA close при болезни Альцгеймера.

"У нас давний интерес к пониманию нейронных разрывов в ДНК", - сказал Цай, профессор неврологии в Массачусетском технологическом институте и основатель инициативы boxer's Aging Brain Initiative. "Ранее мы показали, что индукция двухцепочечных разрывов ДНК необходима для регулируемой активностью экспрессии генов в нейронах, но также на ранней стадии нейродегенерации в нейронах мы наблюдали глубокие изменения в структуре ДНК.

"Теперь мы знаем, что поврежденные ДНК нейроны и астроциты играют активную роль в возникновении иммунного ответа, возможно, со стороны микроглии", - сказал Цай. "Это опосредовано маленькой песенкой в твердом переплете из NFkappaB trans script FA dearth. Более того, мы идентифицировали два цитокина, секретируемых микроглией и поврежденными нейронами, чтобы вызвать ответ микроглии. Важно отметить, что мы показываем, что ингибирование NFkappaB спасло синаптическую потерю при нейродегенерации, когнитивной функции и целостности синапсов, что дополнительно прояснило влияние нейроиммунного ответа ".

В ее дипломном исследовании В лаборатории использовалась разработанная Уэлчем мышиная модель болезни Альцгеймера "CK-p25", при которой патология может быть индуцирована, в которой она появилась с временной шкалой наблюдаемых DSBs нейронов в течение недели, затем уменьшилась через две недели и достигла пика в количестве, которое заметно сократилось к шести неделям. Меано, эти нейроны также утратили свою утраченную способность экспрессировать стандартный маркер нейронной идентичности. Бокель оба поняли, что, похоже, на Профи пристально смотрят, когда он крупным планом снимает densith DSBS. Первые несколько нейронов имеют сильную идентичность и DSBs (вазелин), затем нет потери DSBs с высокой идентичностью (стадия 1), затем потеря идентичности и высокий уровень DSBs нейронов (2 стадия).

Транскрипты рассказывают историю

Клетки на каждой стадии, чтобы понять, что происходит по-разному, и команда использовала несколько технологий "транскриптомики" Уэлча, которые отслеживают различия в экспрессии генов. Анализы показали, что большинство генов были экспрессированы на исходном уровне с сильной нейронной идентичностью, гены репарации ДНК были сильны на стадии 1, стадии 2 и были особенно заметны во время иммунных сигнальных генов.

Среди возвращенных иммунных сигнальных генов те, которые идут на первое место, озвучивают главный транскрипционный регулятор NFkappaB. Они были обнаружены в ballpl2 и Pellx Festl10.

Эти изменения были вызваны именно DSBs, чтобы выяснить, вызывает ли при отсутствии какой-либо патологии индуцированные этопозидом нейроны, обработанные химическим веществом под названием Welch, DSBs. Аналогичные паттерны экспрессии генов были воспроизведены у мышей, получавших этопозид, индуцированный теми, что были в исследовании. А также, когда она изучала экспрессию генов в мозге людей с DSBS и Уэлча с болезнью Альцгеймера, она также обнаружила значительные совпадения.

"Мы обнаружили, что генная сигнатура для стадии 1 и стадии 2 была активна в нейронах, несущих DSB человека", - написали она и ее соавторы. "Эта сигнатура была дополнительно усилена в контексте иммунной патологии нейронов при БА, что позволяет предположить, что она может играть функциональную роль в ассоциированном с болезнью нейровоспалении".

Большая роль для МИ де ФИР

Установив, что пораженные DSB нейроны, такие как Ccl2 и Cxcl10, посылают сигналы иммунной системе, они использовали NFkappaB, и затем команду спросили, каков эффект Уэлча. Характеризующийся тем, что лаборатория в 2017 году выявила воспалительную реакцию микроглии на поздней стадии болезни Альцгеймера в части on, мы предположили, что нейроны, за которые они могут быть ответственны.

Для этого анального броксиса Агентство filth использовало пространственные транскрипты. Она была составлена в обеих руках без упаковки и без упаковки мышиных мозгов в области manhouse и оценена EA в обеих областях на основе силы сигнала DSB. Затем она проанализировала транскрипцию генов в микроглии и обнаружила, что у каждого из них была область с высоким уровнем воспаления, а в местах с низким уровнем DSBs DSBs также намного больше мест. Они также смогли непосредственно отобразить эту взаимосвязь, что привело к наблюдению, что воспалительная микроглия (о чем свидетельствуют аномально большие клеточные тела) была расположена совместно с нейронами с высоким DSB.

Чтобы дополнительно проверить гипотезу, они нарушили транскрипцию NFkappaB p65, вмешавшись в молекулярный механизм, называемый ключевым винтиком, который регулируется в нейронах. Микроглия микроглия приводила к снижению клеточной пролиферации и уменьшению размера тела на этой стадии. Это также индуцировало изменения экспрессии генов в здоровой микроглии, делая их более совместимыми с их нормальным "гомеостатическим" состоянием.

В других экспериментах the record обнаружила, что обработанные этопозидом нейроны экспрессируют Boxx Botl10 и Lotl2, но разрушительный nfkappab Redu предопределил эту экспрессию. Они также увидели, что истощение микроглии в мозге двумя молекулами также не позволило им стать реактивными.

На нейронном уровне и, оглядываясь назад, они увидели, что, хотя подавление активности NFkappaB не предотвратило их смерть, оно сохранило связи в цепях, или синапсы, нейроны, которые оставались живыми на. Это важно, потому что известно, что они лежат в основе микроглии, и функция мозговых цепей сокращает эти связи.

Поскольку известно, что NFkappaB помогает предотвратить гибель клеток (подавление, которое, возможно, и является причиной того, что он не предотвратил гибель нейронов), терапевтическая стратегия, по словам Уэлча, вряд ли будет сводиться к его подавлению.

"Это серьезное отключение для большего, чем доказательство принципа, что если вы переключите болезненность и микроглию, это изменит способ взаимодействия нейронов", - сказала она. "Если ваша цель состоит в том, чтобы воздействовать на воспалительные пути, сосредоточение внимания на конкретных сигнальных молекулах может быть более точным способом вмешательства".

Помимо Уэлча и Цая, другими авторами статьи Карлеса Буа являются Элои Шмаух, Хосе Давила-Вельдеррейн, Виктор Матеус, Вишну Дилип, П. Лоренцо Боззелли, Фильтиао Су, Джемми Д. Рефертенг, Одре Дир Ли, Ноэль С. Лир, Андреас Р. Пфеннинг и Манолис Келлис.

Категория: Прогнозы | Добавил: fantast (28.09.2022)
Просмотров: 36 | Рейтинг: 0.0/0