Исследовательская группа под руководством Немецкого центра изучения рака в Гейдельберге, Германия, обнаружила, что генетическую последовательность опухоли можно читать как молекулярные часы, прослеживая ее до самой последней клетки общего предка. Выяснение продолжительности эволюции опухоли может дать точный прогноз исхода нейробластомы.

В работе, опубликованной в журнале Nature Genetics под названием "Нейробластома возникает на ранних стадиях развития плода, и продолжительность ее эволюции предсказывает исход", команда подробно описывает шаги, предпринятые ими для определения геномных часов, протестированных на популяции с секвенированием всего генома в сочетании с анализом и математическим моделированием, для выявления маркеров эволюции, прослеживаемости и вероятной точки происхождения нейробластом у младенцев.

Раковые клетки начинают жизнь как героические здоровые ткани, с таким отношением типа "все за одного, один за всех, бросься на гранату, чтобы спасти своих товарищей", которое ежедневно происходит во всем организме. В какой-то момент что-то идет не так, и хорошая клетка становится плохой.

Это начинается с нарушения коммуникации при делении или повреждения ДНК клетки, что происходит с большой регулярностью во всем организме. Как правило, это происходит до того, как начинаются проблемы, с помощью механизма восстановления. Если ремонт невозможен, наступает время апоптоза или клеточной смерти.

Ответ здоровой клетки на призыв к апоптозу - броситься на "гранату", чтобы обезопасить все окружающие клетки и клеточные ткани. Если клетка не в состоянии услышать призыв к апоптозу, как это может произойти при хромосомном повреждении, она не предпринимает никаких действий. Без соответствующего поведения, позволяющего расти или прекращать рост, клетка становится угрозой для своего окружения, клеткой-изгоем, раковой клеткой и - если она бесконтрольно размножается - опухолью.

Клетка сама по себе, не имея больше возможности общаться со своими соседями, поскольку сеть связи между клетками была утрачена, все же пытается выжить. Внутри клетки находится большая часть того, что ей необходимо для продолжения жизненной миссии - роста, размножения и процветания. Но снаружи перспектива совсем другая. Снаружи изолированной и поврежденной клетки растет рак. В зависимости от того, где находится рак и как он устроен, результаты могут быть очень разными.

В случае нейробластомы, самой частой солидной опухоли у младенцев, возможен широкий спектр клинических исходов, начиная от случаев с низким риском, требующих легкого лечения или его отсутствия, до ситуации высокого риска, которая приводит к летальному исходу примерно у 50% пациентов.

В настоящем исследовании был проведен ретроспективный анализ когорт первичных и рецидивных опухолей нейробластомы. Полногеномное секвенирование было применено к 100 нейробластомам и подтверждено в независимой группе из 86. Были отобраны нейтральные однонуклеотидные варианты, которые отслеживались как молекулярные часы для определения времени ключевых событий.

Сравнивая последовательности опухолевых клонов с молекулярными часами, исследователи обнаружили, что плотность соматических однонуклеотидных вариантов (SSNVs) в клонированных клетках была одинаковой для различных чисел копий, по сути, являясь продолжением молекулярных часов в клоне, и, как следствие, прослеживалась до самой последней клетки общего предка. Сравните это со стандартным отбором образцов опухолей, который позволяет определить, являются ли различные опухолевые клетки родственными, но не имеет эволюционной связи, зависящей от времени, и важность этого метода становится поразительно очевидной.

Далее исследователи обнаружили, что продолжительность эволюции оказалась точным предсказателем результата. Клетки, которые быстро превращались в опухоли, не имели возможности поддерживать рост, в то время как другие, которые медленнее превращались в опухоли, создавали инфраструктуру для более длительной и агрессивной тактики выживания. Зная это, исследователи смогли выявить нейробластомы с благоприятным клиническим исходом.

Исследователи смогли отмотать назад молекулярные часы своей модели и точно определить вероятное происхождение нейробластом, объединив секвенирование всего генома, анализ молекулярных часов и популяционно-генетическое моделирование в обширной когорте, охватывающей все подтипы. Опухоли во всем клиническом спектре, вероятно, начинают развиваться через аберрантные митозы уже в первом триместре беременности. Именно тогда из симпатических нейробластов формируется медулла надпочечников, и моделирование позволяет предположить, что начальное онкогенное событие ограничивается этим временным промежутком. Транскриптомы нейробластомы больше всего похожи на транскриптомы симпатических нейробластов, которые высоко пролиферируют в первом триместре беременности, что может сделать их уязвимыми к анеуплоидии (хромосомным аномалиям).

В настоящее время предпринимаются огромные усилия по составлению генного атласа - документа о каждой клетке человеческого организма, их функциях и взаимосвязях. Все, что открыла наука, начиная с основ анатомии и заканчивая открытием ДНК и проектом "Геном человека". От разгадки способов транскрипции, сращивания, трансляции и изменения ДНК до того, как эпигенетика и варианты генов влияют на здоровье. Все это ведет к созданию платформы, с помощью которой мы сможем понять молекулярно-клеточную эволюцию достаточно предсказуемо, чтобы предпринять проактивные, профилактические и процедурные шаги для обеспечения устойчивого долголетия человеческой жизни.

Настоящее исследование является окном в это будущее, позволяющим предсказать и понять молекулярную эволюцию одного типа опухолевых клеток в зависимости от времени. Век современной чудодейственной медицинской науки - это не тот век, в котором мы живем, но это тот век, который мы сейчас строим.