Метастазирование рака является одной из основных причин смерти от рака. Исследовательская группа из Городского университета Гонконга (CityU) недавно выявила белок, который запускает миграцию раковых клеток печени и поджелудочной железы и метастазирование и коррелирует с сокращением времени выживания пациентов.

Результаты исследования были подтверждены моделями in vitro и in vivo, подкреплены клиническими данными и, как ожидается, станут новой потенциальной мишенью для терапии рака. Исследование было опубликовано в журнале Molecular Cancer под названием "Лизилгидроксилаза LH1 способствует ограниченной миграции и метастазированию раковых клеток путем стабилизации Septin2 для усиления актиновой сети".

"Метастазирование рака - сложный процесс. Известно, что жесткость опухолей и окружающих тканей увеличивается по мере роста опухоли, что создает ограниченные пространства или каналоподобные пути с порами для миграции опухолевых клеток и метастазирования при многочисленных видах рака. Но механизм этой ограниченной миграции остается неясным", - сказал профессор Майкл Янг Менгсу, вице-президент (исследования и технологии) и профессор кафедры биомедицинских наук Университета Сити, возглавивший межведомственное исследование. "Мы стремимся глубоко изучить механизм метастазирования рака и выявить новые гены и белки, связанные с ним".

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее распространенным типом второй основной причины смерти от рака во всем мире - рака печени. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) - еще один высокоагрессивный рак с пятилетней выживаемостью менее 10%. Обе эти опухоли имеют типичную для солидных опухолей особенность - избыточное отложение внеклеточного матрикса (ECM), содержащего ограниченные поры или каналоподобные пути, которые обеспечивают миграцию раковых клеток. Поэтому команда выбрала эти два различных типа рака в качестве объектов исследования.
Разработка методов для изучения механизма миграции

В сотрудничестве со Вторым филиалом Чунцинского медицинского университета (CQMU) группа профессора Яна сначала собрала образцы HCC и PDAC для анализа у 153 и 63 пациентов соответственно, которые не получали химиотерапию или радиотерапию до операции. Команда также получила клеточные линии рака печени и рака поджелудочной железы человека из Национального института здоровья США.

"Основной проблемой было моделирование сложной раковой микросреды", - объяснил профессор Янг. "Но существует недостаток моделей для изучения миграции клеток в ограниченной среде. Поэтому мы разработали ряд многомерных платформ и 2D и 3D моделей in vitro и in vivo для всестороннего изучения процесса миграции клеток".

Эти платформы и модели включают микрофлюидные чипы для миграции одноклеточных и коллективных клеток, а также гидрогели различной жесткости для трехмерных анализов вторжения для имитации среды in vivo. Команда также использовала секвенирование следующего поколения (NGS) и жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию (LC-MS) для определения дифференциально экспрессированных генов и белков в раковых тканях.
LH1 как ключевой фактор, способствующий ограниченной миграции клеток HCC и PDAC

На основе транскриптомного анализа с помощью NGS и протеомного анализа с помощью LC-MS команда определила белок под названием лизилгидроксилаза 1 (LH1) как один из наиболее значительно сверхэкспрессированных белков в тканях HCC. Разработанные ими микрофлюидные чипы и 3D-модели инвазии продемонстрировали способность LH1 способствовать ограниченной миграции на многомерных уровнях, включая скорость и способность к инвазии клеток HCC и PDAC. Эти эффекты могут быть подавлены путем подавления экспрессии LH1.

Они также продемонстрировали, что LH1 может связывать и стабилизировать Septin2 (SEPT2), белок, играющий важную роль в подготовке клеток к высокой механической миграции, для усиления формирования актиновой сети. Актиновая сеть является наиболее динамичным элементом цитоскелета, распределена по всей цитоплазме клетки и контролирует клеточную механику и подвижность. Таким образом, усиленное формирование актиновой сети может способствовать ограниченной миграции и метастазированию клеток HCC и PDAC.

Исследовательская группа также проанализировала корреляцию между LH1 и прогнозом (т.е. развитием болезни и шансами на рецидив) пациентов с HCC и PDAC. Клинические образцы показали, что пациенты с более высокой экспрессией LH1, наряду с плохим прогнозом, имели лишь половину выживаемости по сравнению с группой с низкой экспрессией LH1.

Более того, у пациентов с ГЦК и ПДАК с высоким уровнем экспрессии LH1 общая продолжительность выживания с момента постановки диагноза до смерти была короче - 39 и 17 месяцев, соответственно, по сравнению с 86 и 22 месяцами у пациентов с низким уровнем LH1. Кроме того, их выживаемость без болезни от момента первичного лечения до рецидива заболевания составила 11,5 и 14 месяцев, соответственно, по сравнению с 41 и 19 месяцами у пациентов с более низким уровнем LH1.

"Разработанные нами платформы и методы обеспечивают уникальный подход к изучению ограниченной миграции раковых клеток", - сказал профессор Янг. "Мы продемонстрировали, что LH1 способствует ограниченной миграции и метастазированию раковых клеток путем стабилизации SEPT2, и что высокий уровень LH1 связан с плохим прогнозом пациентов с ГЦК и PDAC. Ожидается, что полученные результаты станут потенциальной новой мишенью для диагностики рака и разработки лекарств".