Новое исследование, в котором для проведения клинического испытания для пациентов с трудно поддающейся лечению формой колоректального рака использовались данные, полученные в лаборатории, позволило улучшить реакцию пациентов на лечение и получить ключевые выводы, имеющие широкое значение для других форм рака.

Под руководством исследователей из Онкологического центра Мэсс Дженерал, входящего в состав Мэсс Дженерал Бригхэм, в одномоментное клиническое испытание фазы 2 были включены 37 пациентов с мутациями BRAF V600, которые встречаются примерно в 10 процентах случаев колоректального рака. Работа представляет собой первое клиническое испытание, сочетающее иммунотерапию и таргетную терапию для этой категории пациентов.

В статье, опубликованной в журнале Nature Medicine, команда сообщает о длительном ответе среди пациентов, которые ответили на комбинированное лечение, и показывает, как таргетная терапия может сотрудничать с иммунотерапией для достижения лучших результатов.

"Иммунотерапия и таргетная терапия представляют собой два крупнейших прорыва в лечении рака за последнее десятилетие", - сказал соавтор статьи Райан Коркоран, доктор медицины, доктор философии, директор программы Центра рака желудочно-кишечного тракта и врач-исследователь в Онкологическом центре Mass General. "Объединив эти два подхода, мы увидели резкое увеличение числа пациентов, ответивших на лечение, и беспрецедентную долговечность: 18 процентов пациентов оставались в исследовании в течение года и более".

"Наши результаты свидетельствуют о том, что существует огромный потенциал для совместного применения этих двух методов лечения", - сказал соавтор исследования Нир Хакоэн, доктор философии, директор Центра иммунотерапии рака MGH. "Это заслуживает дальнейшего клинического исследования и доклинических экспериментов для определения наилучшего целевого подхода для повышения иммунной реактивности против колоректального рака с мутировавшим BRAF".

Мутации BRAF встречаются во многих видах рака, чаще всего в меланоме. BRAF является компонентом сигнального пути MAPK - цепи белков, которые, будучи нарушенными генетическими мутациями, могут привести к бесконтрольному росту клеток. Для лечения рака было разработано несколько препаратов, направленных на компоненты этого пути.

В меланоме ингибиторы BRAF оказались очень эффективными, и большинство пациентов демонстрируют сильный первоначальный ответ на препарат. Однако ответ на ингибиторы BRAF наблюдается менее чем у 5 процентов пациентов с колоректальным раком, у которых мутировал BRAF. Иммунотерапия, которая также оказалась чрезвычайно эффективной в отношении некоторых видов рака, в целом не дала хороших результатов в отношении колоректального рака (за исключением примерно 4 процентов раковых опухолей с необычной особенностью, известной как микросателлитная нестабильность).

Коркоран, Хакоэн и их коллеги черпали вдохновение для клинического испытания из наблюдений, сделанных в доклинических моделях. В этих моделях исследователи увидели признаки того, что ингибиторы, направленные на путь MAPK, включая BRAF, могут усилить ответ иммунной системы. Основываясь на этих наблюдениях, группа исследователей выяснила, может ли сочетание терапии, направленной на BRAF, повысить эффективность иммунотерапии.

Для изучения этой потенциальной кооперативности исследователи проанализировали образцы, собранные у 71 пациента до и во время более раннего клинического исследования, в котором пациенты получали только терапию, направленную на BRAF. Используя секвенирование одноклеточной РНК, команда искала молекулярные изменения, произошедшие в результате лечения. На основании полученных результатов они начали клиническое исследование, в ходе которого пациенты со специфической мутацией BRAF, известной как V600E, получали ингибитор BRAF дабрафениб, ингибитор MEK траметиниб и иммунотерапевтический препарат спартализумаб.

Исследование достигло первичной конечной точки: подтвержденная частота ответа составила 24,3 процента пациентов (по сравнению с частотой ответа всего 7 процентов в предыдущем исследовании, где пациентов лечили только теми же таргетными препаратами). Команда также получила многообещающие результаты по одной из вторичных конечных точек испытания: долговечность.

Когда ингибиторы BRAF или MEK назначались пациентам с колоректальным раком с мутациями BRAF в прошлом, даже среди тех, кто отвечал, клиническая польза была недолгой. Однако комбинированное лечение увеличило продолжительность лечения: медиана выживаемости без прогрессирования составила 5 месяцев (по сравнению с 3,5 месяцами при использовании только BRAF/MEK), при этом 57 процентов пациентов продолжали лечение более 6 месяцев, а 18 процентов - более года.

Команда также провела секвенирование одноклеточной РНК в образцах, собранных до и на 15-й день комбинированного лечения. У пациентов с лучшими клиническими результатами исследователи наблюдали увеличение иммунных программ, присущих опухолевым клеткам, и более полное ингибирование MAPK. Это позволило предположить, что улучшение ингибирования MAPK, возможно, за счет концентрации на других лечебных мишенях этого пути, может вызвать более выраженный иммунный ответ и улучшить лечение в целом. В настоящее время проводятся другие клинические испытания для дальнейшего изучения этого вопроса.
Коркоран говорит, что последствия этой работы могут выходить далеко за рамки колоректального рака.

"Почти при каждом типе рака большой процент опухолей будет содержать мутации в пути MAPK", - сказал он. "Наша работа предполагает, что сочетание других методов лечения, направленных на этот путь, с иммунотерапией может привести к совместному, усиленному иммунному ответу, который может улучшить результаты для пациентов".