Блокирование метаболизма железа в клетках иммунной системы может предложить новый подход к лечению системной красной волчанки (СКВ) - наиболее распространенной формы хронического аутоиммунного заболевания волчанки. Междисциплинарная группа исследователей из Медицинского центра Университета Вандербильта обнаружила, что блокирование рецептора поглощения железа уменьшает патологию заболевания и способствует активности противовоспалительных регуляторных Т-клеток в мышиной модели СКВ. Результаты исследования были опубликованы 13 января в журнале Science Immunology.
Волчанка, включая СКВ, возникает, когда иммунная система атакует собственные здоровые ткани человека, вызывая боль, воспаление и повреждение тканей. Чаще всего волчанка поражает кожу, суставы, мозг, легкие, почки и кровеносные сосуды. По данным Американского фонда волчанки, около 1,5 миллиона американцев и 5 миллионов человек во всем мире страдают одной из форм волчанки. Лечение волчанки направлено на борьбу с симптомами, снижение атаки иммунной системы на ткани и защиту органов от повреждения. Только один целевой биологический препарат был одобрен для лечения SLE - белимумаб в 2011 году. "Придумать новые методы лечения волчанки было настоящей проблемой", - говорит Джеффри Ратмелл, доктор философии, профессор патологии, микробиологии и иммунологии, заведующий кафедрой иммунобиологии Корнелиуса Вандербильта. "Популяция пациентов и болезнь неоднородны, что затрудняет разработку и проведение клинических испытаний". Группа Рэтмелла давно интересуется волчанкой как частью более широких усилий по пониманию механизмов аутоиммунитета. Когда постдокторант Келси Восс, доктор философии, начала изучать метаболизм Т-клеток при волчанке, она заметила, что железо является "общим знаменателем во многих проблемах Т-клеток", - сказала она. Она также была заинтригована тем, что Т-клетки пациентов с волчанкой имеют высокий уровень железа, несмотря на то, что пациенты часто страдают анемией. "Было непонятно, почему Т-клетки имеют высокий уровень железа и что это значит", - говорит Восс, первый автор статьи в журнале Science Immunology. Для изучения метаболизма железа Т-клеток при волчанке Восс и Ратмелл привлекли опыт других исследователей из VUMC: Эрик Скаар, доктор философии, и его команда имеют опыт в изучении железа и других металлов; Сначала Восс использовала CRISPR редактирование генома для оценки генов, управляющих железом в Т-клетках. Она определила рецептор трансферрина, который импортирует железо в клетки, как критический для воспалительных Т-клеток и ингибирующий для противовоспалительных регуляторных Т-клеток. Исследователи обнаружили, что рецептор трансферрина был более высоко экспрессирован на Т-клетках мышей, предрасположенных к SLE, и Т-клетках пациентов с SLE, что привело к накоплению клетками слишком большого количества железа. "Мы видим множество осложнений, возникающих из-за этого - митохондрии не функционируют должным образом, и другие сигнальные пути изменяются", - сказал Восс. Антитело, блокирующее рецептор трансферрина, снижает уровень внутриклеточного железа, подавляет активность воспалительных Т-клеток и повышает активность регуляторных Т-клеток. Лечение мышей с предрасположенностью к SLE этим антителом уменьшило патологию почек и печени и увеличило выработку противовоспалительного фактора IL-10. "Было действительно удивительно и интересно обнаружить различные эффекты рецептора трансферрина в разных типах Т-клеток", - сказал Восс. "Если вы пытаетесь бороться с аутоиммунным заболеванием путем воздействия на функцию Т-клеток, вы хотите подавить воспалительные Т-клетки, но не навредить регуляторным Т-клеткам. Именно этого и добились, воздействуя на рецептор трансферрина". В Т-клетках пациентов с волчанкой экспрессия рецептора трансферрина коррелировала с тяжестью заболевания, а блокирование рецептора in vitro усиливало выработку IL-10. Исследователи заинтересованы в разработке антител к рецептору трансферрина, которые связывались бы именно с Т-клетками, чтобы избежать возможных внецелевых эффектов (рецептор трансферрина опосредует поглощение железа во многих типах клеток). Они также заинтересованы в изучении деталей своего неожиданного открытия, что блокирование рецептора трансферрина усиливает активность регуляторных Т-клеток. | |
Просмотров: 154 | |