Эволюция уникальной человеческой ДНК была балансирующим актом

 

Люди и шимпанзе различаются всего на один процент своей ДНК. Ускоренные регионы человека (HARs) - это части генома с неожиданным количеством таких различий. HARs были стабильны у млекопитающих в течение тысячелетий, но быстро изменились у ранних людей. Ученые давно задавались вопросом, почему эти участки ДНК так сильно изменились и как эти вариации отличают человека от других приматов.

Теперь исследователи из Института Гладстона проанализировали тысячи HAR человека и шимпанзе и обнаружили, что многие изменения, накопившиеся в ходе эволюции человека, имели противоположные друг другу эффекты.

"Это помогает ответить на давний вопрос о том, почему HARs так быстро эволюционировали после того, как были заморожены на миллионы лет", - говорит Кэти Поллард, доктор философии, директор Гладстонского института науки о данных и биотехнологии и ведущий автор нового исследования, опубликованного сегодня в журнале Neuron. "Первоначальная вариация HAR могла слишком сильно повысить его активность, а затем ее нужно было снизить".

 

По ее словам, эти результаты имеют значение для понимания эволюции человека. Кроме того, поскольку она и ее команда обнаружили, что многие HAR играют роль в развитии мозга, исследование предполагает, что вариации в человеческих HAR могут предрасполагать людей к психическим заболеваниям.

"Для получения этих результатов потребовались самые современные инструменты машинного обучения, чтобы интегрировать десятки новых наборов данных, созданных нашей командой, что позволило по-новому взглянуть на эволюцию вариантов HAR", - говорит Шон Уолен, доктор философии, первый автор исследования и старший научный сотрудник лаборатории Полларда.
Благодаря машинному обучению

Поллард обнаружил HAR в 2006 году при сравнении геномов человека и шимпанзе. Хотя эти участки ДНК практически идентичны у всех людей, они различаются между людьми и другими млекопитающими. Лаборатория Полларда показала, что подавляющее большинство HARs - это не гены, а энхансеры - регуляторные области генома, которые контролируют активность генов.

Совсем недавно группа Полларда захотела изучить, чем человеческие HARs отличаются от HARs шимпанзе по своей функции энхансера. В прошлом для этого пришлось бы тестировать HAR по одному на мышах, используя систему, которая окрашивает ткани, когда HAR активен.

Вместо этого Уолен ввел сотни известных усилителей человеческого мозга и сотни других не усиливающих последовательностей в компьютерную программу, чтобы она могла определить закономерности, предсказывающие, является ли данный участок ДНК усилителем. Затем он использовал эту модель, чтобы предсказать, что треть HARs контролирует развитие мозга.

"По сути, компьютер смог выучить сигнатуры усилителей мозга", - говорит Уолен.

Зная, что каждый HAR имеет множество различий между людьми и шимпанзе, Поллард и ее команда задались вопросом, как отдельные варианты в HAR влияют на его усиливающую силу. Например, если восемь нуклеотидов ДНК различаются между HAR шимпанзе и человека, все ли восемь имеют одинаковый эффект, делая усилитель сильнее или слабее?

"Мы давно задавались вопросом, все ли варианты в HARs необходимы для того, чтобы они функционировали по-разному у человека, или некоторые изменения просто попутно с более важными", - говорит Поллард, который также является руководителем отдела биоинформатики на кафедре эпидемиологии и биостатистики Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), а также исследователем Биохаба Чан Цукерберг.

Чтобы проверить это, Уолен применил вторую модель машинного обучения, которая изначально была разработана для определения того, влияют ли различия в ДНК разных людей на активность усилителей. Компьютер предсказал, что 43 процента HAR содержат два или более варианта с большими противоположными эффектами: некоторые варианты в данном HAR делают его более сильным усилителем, в то время как другие изменения делают HAR более слабым усилителем.

Этот результат удивил команду, которая ожидала, что все изменения будут толкать усилитель в одном направлении, или что некоторые "попутные" изменения вообще не будут влиять на усилитель.
Измерение силы HAR

Чтобы подтвердить это убедительное предсказание, Поллард сотрудничал с лабораториями Надава Ахитува, доктора философии, и Алекса Поллена, доктора философии, в UCSF. Исследователи соединили каждый HAR с небольшим штрихкодом ДНК. Каждый раз, когда HAR был активен, усиливая экспрессию гена, штрих-код транскрибировался в кусочек РНК. Затем исследователи использовали технологию секвенирования РНК, чтобы проанализировать, сколько штрих-кода присутствовало в любой клетке, что свидетельствует о том, насколько активен был HAR в этой клетке.

"Этот метод гораздо более количественный, потому что у нас есть точное количество штрих-кодов, а не микроскопические изображения", - говорит Ахитув. "Кроме того, он гораздо пропускная способность; мы можем рассматривать сотни HAR в одном эксперименте".

Когда группа провела лабораторные эксперименты с более чем 700 HARs в предшественниках клеток мозга человека и шимпанзе, данные совпали с тем, что предсказывали алгоритмы машинного обучения.

"Мы могли бы вообще не обнаружить человеческие варианты HAR с противоположными эффектами, если бы модель машинного обучения не дала таких поразительных предсказаний", - говорит Поллард.
Последствия для понимания психиатрических заболеваний

Идея о том, что варианты HAR играют в перетягивание каната за уровни усилителей, хорошо согласуется с уже предложенной теорией об эволюции человека: развитое познание у нашего вида также является причиной психических заболеваний.

"Подобная картина указывает на то, что называется компенсаторной эволюцией", - говорит Поллард. "В усилитель было внесено большое изменение, но, возможно, оно было слишком сильным и привело к вредным побочным эффектам, поэтому со временем изменение было уменьшено - вот почему мы видим противоположные эффекты".

Если первоначальные изменения в HARs привели к повышению познания, то, возможно, последующие компенсаторные изменения помогли снизить риск психических заболеваний, предполагает Поллард. Ее данные, добавляет она, не могут прямо доказать или опровергнуть эту идею. Но в будущем лучшее понимание того, как HAR способствуют развитию психических заболеваний, может пролить свет не только на эволюцию, но и на новые методы лечения этих заболеваний.

"Мы никогда не сможем перевести часы назад и узнать, что именно произошло в ходе эволюции", - говорит Поллард. "Но мы можем использовать все эти научные методы, чтобы смоделировать, что могло произойти, и определить, какие изменения ДНК с наибольшей вероятностью объясняют уникальные аспекты человеческого мозга, включая склонность к психическим заболеваниям".

 

Категория: Наука и Техника | Добавил: fantast (14.01.2023)
Просмотров: 24 | Рейтинг: 0.0/0