Нацеливание на тау, другой белок, лежащий в основе болезни Альцгеймера

 

В ноябре исследователи сообщили, что препарат леканемаб замедлил прогрессирование болезни Альцгеймера. Эффект был скромным, но он вызвал огромное волнение, потому что впервые было показано, что лекарство способно влиять на течение этой безжалостной, неизлечимой болезни.

Препарат леканемаб представляет собой искусственное антитело, которое помогает очистить клетки мозга от аномального белка, называемого бета-амилоидом, который образует нерастворимые сгустки, называемые амилоидными бляшками. Считается, что амилоид инициирует и поддерживает разрушение клеток головного мозга, что приводит к снижению когнитивных способностей и в конечном итоге к деменции, от которой страдают пациенты с болезнью Альцгеймера.

 

Но многие исследователи полагают, что для того, чтобы любое лечение оказало серьезное влияние на течение болезни Альцгеймера, им также придется воздействовать на второй белок, которому на сегодняшний день не уделялось столько внимания, как бета-амилоиду, белку под названием тау.

"Амилоидные бляшки запускают каскад заболеваний, поэтому имеет смысл попытаться устранить их, но именно тау убивает клетки", - сказал Брайан Кремер, профессор медицины отделения геронтологии и гериатрической медицины Медицинской школы Вашингтонского университета.

Кремер специализируется на нейродегенеративных заболеваниях, вызванных тау, называемых тауопатиями. Они включают в себя длинный список неизлечимых нейродегенеративных заболеваний. В некоторых случаях аномальный тау, по-видимому, является основной причиной расстройства. Это называется чистыми тауопатиями. Они включают лобно-височную долевую дегенерацию, прогрессирующий надъядерный паралич и болезнь Пика. С другой стороны, болезнь Альцгеймера называется смешанной тауропатией, потому что бета-амилоид играет определенную роль.

Тау, что рифмуется с "вау", стабилизирует важнейшие структуры внутри клеток, называемые микротрубочками. Эти структуры служат внутренним скелетом клетки и действуют как каналы, по которым клетка переносит материал с места на место.

При болезни Альцгеймера и других тауопатиях тау является дефектным. Он отделяется от микротрубочек и образует нерастворимые агрегаты внутри клеток, называемые нейрофибриллярными клубками. Разрушение микротрубочек и накопление нейрофибриллярных клубков нарушают способность клеток головного мозга функционировать и в конечном итоге приводят к гибели клеток.

"Если бы мы хотели нацелиться на что-то одно при болезни Альцгеймера, нам, вероятно, следовало бы нацелиться на тау", - сказал Кремер. "Это наиболее тесно связано со снижением когнитивной дисфункции. Вы хотите избавиться от амилоида, но на самом деле вы хотите сохранить когнитивные способности. Для этого требуется нацелиться на тау."

В статье, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences 26 декабря, Кремер, его команда и ведущий автор Рэндалл Эк, студент программы магистратуры UW по неврологии, сообщают об идентификации белка, который, по-видимому, играет решающую роль в формировании аномальных скоплений тау. Ученые показали, что, блокируя ген, необходимый для производства белка, можно предотвратить накопление тау в животной модели.

Этот белок называется POZ-белком спекл-типа (SPOP ). Название относится к тому, как он находится в спеклоподобных компартментах клетки, и к тому факту, что он содержит определенный участок аминокислот, известный как POZ-домен. Это один из нескольких белков, которые Кремер и его коллеги связали с тауопатиями. Другой белок, называемый SUT-2 для подавления тауопатии-2, изучается на предмет его терапевтического потенциала.

Точная роль, которую играет этот белок при заболеваниях, связанных с тау, неясна. Но, по-видимому, он участвует в важном процессе, посредством которого клетки обрабатывают и устраняют дефектные белки. Полученные данные свидетельствуют о том, что если бы можно было разработать препараты, подавляющие действие этого белка, то можно было бы лечить болезнь Альцгеймера и другие тауопатии.

Чтобы идентифицировать эти ключевые регуляторные белки, Кремер и его коллеги используют животную модель, созданную его лабораторией два десятилетия назад. Модель представляет собой генетически модифицированную версию маленького червя, обычно встречающегося в почве, называемого Caenorhabditis elegans, или сокращенно C. elegans. C. elegans живет всего около трех недель, поэтому она идеально подходит для изучения того, как генные мутации влияют на рост, развитие и функционирование организма на протяжении всей его жизни.

Чтобы создать модель, Кремер и его команда внедрили человеческий ген тау-белка в круглых червей.

В своих экспериментах ученые продемонстрировали, что у измененных червей развиваются многие аномалии, наблюдаемые при тауопатиях человека: накопление нерастворимого тау, прогрессирующая гибель нервных клеток, поведенческий дефицит и сокращение продолжительности жизни.

Затем исследователи провели скрининг всех генов червя, чтобы выяснить, может ли случайное отключение какого-либо из них предотвратить эти изменения. Этот подход привел их к первой идентификации гена SUT-2 и совсем недавно SPOP.

"Когда мы устраняем белок SPOP в нашей модели тау-червя, мы видим резкое уменьшение накопления тау и прогрессирующую гибель нервных клеток, а также улучшение поведенческого дефицита и продолжительности жизни", - сказал Эк.

Кремер, Эк и другие исследователи в этой области в настоящее время изучают, могут ли их результаты в этой модели C. elegans быть применены для лечения людей. Первый шаг состоит в том, чтобы выяснить, может ли подавление этих генов оказывать аналогичный защитный эффект на мышиной модели заболевания. Исследования, подавляющие ген SUT-2, являются многообещающими, и в настоящее время проводятся исследования, направленные на SPOP.

"Мы все еще находимся в самом начале разработки эффективных препаратов, модифицирующих болезнь Альцгеймера", - сказал Кремер. "Ингибитора тау может быть достаточно для лечения чистых тауопатий, но для лечения болезни Альцгеймера, я думаю, нам придется воздействовать как на тау, так и на амилоид, чтобы получить эффективное лечение".

Категория: Наука и Техника | Добавил: fantast (28.12.2022)
Просмотров: 26 | Рейтинг: 0.0/0