Зомби-вирусы в захватывающем путешествии: как фрагменты ретровирусных генов влияют на эмбриональные клетки

 

Древние, бездействующие последовательности в геноме неожиданным образом влияют на эмбриональное развитие. Геном млекопитающих содержит ретровирусные последовательности, которые находятся в неживом, но в основном "безвредном" состоянии. Международная исследовательская группа недавно обнаружила, как некоторые из этих фрагментов ретровирусных генов влияют на эмбриональные клетки, если их высвободить. Неожиданно оказалось, что не вирусные белки, а скорее копии самого генетического материала создают дисбаланс в клетке.

 

За тысячи лет эволюции бесчисленное множество вирусов внедрилось в наш геном. Ошеломляющие десять процентов геномов млекопитающих состоят из древних ретровирусных последовательностей. Они больше, по-видимому, не представляют никакой опасности, потому что большинство из них мутировали до неузнаваемости. Кроме того, эти гены были эпигенетически подавлены клеткой. Но когда заставить замолчать вирусные останки не удастся, они восстанут из своих могил, вызывая хаос в клетке.

"Мы обнаружили, что копии-мессенджеры некоторых вирусных генов, РНК, оказывают важное влияние на эмбриональные клетки", - говорит Денес Хниш, руководитель исследовательской группы в Институте молекулярной генетики Макса Планка (MPIMG) в Берлине. "Вирусные последовательности, похоже, помнят свою первоначальную миссию по захвату молекулярного механизма, который обеспечивает поток информации от ДНК к РНК и белку. Интересно, что сама РНК-мессенджер, по-видимому, несет за это ответственность."

Команда Хниша и сотрудничающие исследователи опубликовали свои результаты в журнале Nature Genetics. Они описывают, что РНК воскрешенных вирусов оказывает притягательное действие на ферменты, считывающие информацию с ДНК. Задачами эмбриональной клетки — такими как считывание важных эмбриональных генов — пренебрегают, и развивается фатальный дисбаланс. Это высвобожденное состояние возникает, например, при некоторых видах рака и неврологических заболеваниях.

Вирусы - это искусно сконструированные фрагменты генетической информации. Некоторые из них внедряются в геном своих хозяев и сохраняются там. Тысячи копий эндогенных ретровирусов (ERV) распространились по геномам млекопитающих, часто в количестве сотен повторяющихся копий.

"Поскольку ретровирусы в течение своего жизненного цикла перепрыгивают с одного участка ДНК на другой, они могут изменять гены и даже рекомбинировать их. Это делает их важным инструментом эволюции для создания новых генов", - говорит Анри Нисканен, один из ученых, участвовавших в исследовании. "Однако для отдельного организма неконтролируемая модификация генов не сулит ничего хорошего, особенно во время эмбрионального развития".

Вот почему ячейка будет идентифицировать последовательности ERV и привлекать специальные репрессивные механизмы к своим сайтам и заставлять их молчать. Кроме того, хромосома уплотняется в этих местах.

Но что произойдет, если вы отключите эти защитные механизмы? Исследовательская группа хотела выяснить, что происходит в первую очередь, когда зомби ERV больше не сдерживаются. С этой целью они удалили Trim28, белок, который отвечает за подавление вирусных остатков, из эмбриональных стволовых клеток мышей и отслеживали непосредственные последствия.

Как только Trim28 исчез, клетка, что неудивительно, считала больше генов ERV, производя копии РНК с помощью фермента РНК-полимеразы. Но неожиданно полимераза одновременно исчезла из генов стволовых клеток, которые особенно важны для потенции стволовых клеток.

"В каждой клетке имеется лишь ограниченный пул ферментов полимеразы и других необходимых факторов", - говорит Кристина Рименшнайдер, другой исследователь команды. По ее словам, если одновременно транскрибируется слишком много генов, они будут конкурировать за ограниченные ресурсы. В эксперименте повторы последовательностей ERV конкурировали с генами стволовых клеток. "Мы видим, что ERV—повторы обладают несколько более высоким сродством - они отвлекают механизм от эмбриональных генов, создавая дисбаланс", - говорит Рименшнайдер.

РНК—полимераза и другие необходимые факторы, которые избирательно закрепляются на генах, часто собираются в капли, содержащие много белков, и плавают в ядре клетки - очень похоже на капли масла в заправке для салата. Эти "конденсаты" содержат многие молекулы, необходимые для считывания генов, и их особенно привлекают специфические сегменты ДНК, которые контролируют наиболее важные гены в клетке.

Гены ERV, или, скорее, молекулы РНК, полученные с использованием этих генов, казалось, буквально захватили конденсаты. На микроскопических изображениях с высоким разрешением они часто находились в тех же местах, что и реактивированные гены ERV. После того, как вирусная РНК была удалена из клеток, капли вернулись на свое первоначальное место.

Эффекты вирусоподобной РНК не ограничивались молекулярным уровнем. Работая с ранними эмбрионами мышей, исследовательская группа продемонстрировала, что смещение конденсатов в сторону ERV оказывает неблагоприятное воздействие на развитие. Стволовые клетки, например, утратили свое типичное свойство - способность развиваться в любую другую клетку, потому что необходимые гены больше не были активны.

"Весьма примечательно, что некодирующие, нефункциональные гены оказывают такое глубокое влияние через РНК", - говорит ученый Абхишек Сампат Кумар, который принимал участие в работе. "Вы можете представить повреждение ДНК или вирусные частицы, когда думаете о ретровирусах, которые интегрируются в геном, но в данном случае это не так".

В результате команда ученых говорит, что их открытие ставит исследования эндогенных ретровирусов в новом свете. "Захват транскрипционных конденсатов ERV и их РНК является важным механистическим открытием, которое следует учитывать в будущих исследованиях транспонируемых элементов и их эпигенетических регуляторов", - говорит исследователь Вахид Асими, который работал над исследованием. "Это могло бы стать дополнительным маршрутом, используемым ERV для содействия эволюционным инновациям".

"Реактивация ERVs явно связана с патологиями, от ожирения до различных видов рака и неврологических заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз и шизофрения", - добавляет руководитель группы Денес Хниш. "Надеюсь, наше исследование поможет выяснить молекулярные причины этих заболеваний".

Категория: Наука и Техника | Добавил: fantast (23.11.2022)
Просмотров: 15 | Рейтинг: 0.0/0