Исследовательская группа, возглавляемая ученым из Массачусетского университета в Амхерсте, сделала важное генетическое открытие, которое проливает свет на использование препарата каспофунгин для лечения смертельной грибковой инфекции Aspergillus fumigatus, от которой ежегодно умирает около 100 000 человек с сильно ослабленным иммунитетом.

Как правило, здоровые люди вдыхают от 50 до 100 спор A. fumigatus каждый день, находясь на открытом воздухе. "Наш организм отлично справляется с их идентификацией и уничтожением", - говорит доцент кафедры пищевых наук УМасс Амхерст Джон Гиббонс, чья лаборатория микробной геномики изучает гриб.

Но у людей с ослабленной иммунной системой в результате лечения рака, трансплантации органов, ВИЧ, COVID-19 и других заболеваний A. fumigatus может вызвать "действительно неприятную инфекцию, инвазивный аспергиллез легких, со смертностью 50%", - говорит Гиббонс. "И существует ограниченный способ лечения этих инфекций".

Чтобы усложнить ситуацию, при введении в высоких концентрациях для лечения инфекции A. fumigatus противогрибковый препарат иногда создает "парадоксальный эффект каспофунгина" [CPE], который увеличивает рост грибка, а не уничтожает его.

В исследовании, опубликованном в журнале Microbiology Spectrum, старший автор Гиббонс, Шу Чжао, бывший аспирант лаборатории Гиббонса, и его коллеги описывают первый важный шаг в попытке понять, когда и почему лечение каспофунгином может быть скорее вредным, чем полезным. Команда, включающая ученых из Университета Вандербильта, Научного центра здоровья Университета Теннесси и Университета Сан-Паулу в Бразилии, завершила первую геномную и молекулярную идентификацию двух генов, которые способствуют парадоксальному эффекту у A. fumigatus.

"Это одно из первых исследований, в котором применяется анализ общегеномной ассоциации (GWA) для выявления генов, участвующих в фенотипе Aspergillus fumigatus", - говорится в документе.

Команда секвенировала геном 67 клинических образцов, около половины из которых имели CPE, выявив генетические различия между группами, а затем используя GWA, статистический метод, чтобы определить, как эти генетические варианты связаны с особенностями роста при высоких концентрациях каспофунгина. "Мы идентифицировали несколько генов-кандидатов, которые, по нашему мнению, могли бы способствовать этому парадоксальному эффекту", - говорит Гиббонс.

Затем ученые использовали технологию генной инженерии CRISPR, чтобы удалить эти гены-кандидаты из генома, создав мутанты с делецией генов и позволив исследователям определить, что два из генов были вовлечены в парадоксальный эффект.

"Похоже, что существует много генов и множество генетических вариантов, которые вносят свой вклад в этот фенотип", - говорит Гиббонс. "Мы еще не закончили. Одна из идей заключается в том, что мы потенциально могли бы создать новые лекарственные мишени, если бы нашли полную коллекцию генов. Мы пока не понимаем механизмов".

В конечном счете команда надеется, что они смогут использовать секвенирование ДНК, чтобы понять генетическую основу различных фенотипов в целом и предсказать клиническую пользу, если образец A. fumigatus у пациента имеет генотип, связанный с парадоксальным эффектом.

"Это было бы важным инструментом, который действительно мог бы улучшить лечение", - говорит Гиббонс.