Боевая усталость может довести Т-клетки до истощения: с раком и вирусами трудно бороться

 

Точно так же, как для марафонцев, которые пробежали 26 миль, или для людей, которые остались без воды в жару, истощение-неизбежный факт жизни. Собаки устают после выпаса овец; птицы ложатся спать после изнурительного дня полетов и пения. То же самое верно и для Т—клеток, рабочих лошадок иммунной системы-они тоже истощаются.

 

По мере того как все больше исследователей обращают свое внимание на это экстраординарное явление—Т—клетки слишком устают, чтобы функционировать, - международная группа исследователей предвидит возможность обратить вспять истощение. Цель состоит в том, чтобы оживить клеточных воинов, которые были сбиты микробами или присосками, пробитыми опухолевыми клетками, и слишком измотаны, чтобы сражаться.

Истощение Т-клеток относится к их дисфункции, вызванной хронической стимуляцией антигенами. Антигены—это белки инфекционных агентов или опухолевых клеток, распознанные здоровыми Т-клетками как чужеродные и опасные. Антигены являются причиной того, что Т-клетки делают все возможное, поскольку они вырабатывают иммунный ответ для устранения нарушителей.

Принятие мощных и устойчивых ответных мер может привести к инвалидизирующим, даже смертельным последствиям. Т—клетки реагируют на чужеродные антигены через свои рецепторы—рецепторы Т-клеток-или просто TCRs. Рецепторы распознают антигены и реагируют на них с помощью мощных сигнальных возможностей. Но чрезмерная стимуляция TCRs антигенами—как это часто бывает при основных персистирующих инфекциях—может повредить сигнализацию Т-клеток и истощить способность TCRs эффективно реагировать на угрозы.

В совместном исследовании с участием ученых из Соединенных Штатов и Японии исследователи подробно изучили истощение Т-клеток, чтобы выяснить, почему и когда это происходит. Кроме того, они идентифицировали ключевой белок, встроенный в поверхность Т-клеток, трансмембранный белок, который служит маркером истощения Т-клеток. Ученые обнаружили, что в условиях широко распространенной усталости трансмембранный белок, называемый Tim-3, необычно указывает на истощение Т-клеток.

Присутствие этого трансмембранного белка является убедительным доказательством того, что стойкое и подавляющее воздействие антигена приводит к истощению TCR-сигнализации, даже к удалению огромного числа Т-клеток. Эти воины могут истощиться под постоянным давлением борьбы с обидчиком, которого нелегко нокаутировать.

"Поскольку трансмембранный рецептор Tim-3 в изобилии увеличивается на истощенных Т-клетках, считается, что он ингибирует активацию Т-клеток и рассматривается в качестве терапевтической мишени для активизации противоопухолевых реакций", - написал доктор. Лоуренс П. Кейн и Сюнсукэ Катаока, авторы исследования истощения Т-клеток в журнале Science Signaling.

Лейн-научный сотрудник Питтсбургского университета. Катаока учился в университете в качестве аспиранта, но также является сотрудником фармацевтической корпорации Asahi Kasei в Сидзуоке, Япония. Они работали с междисциплинарной командой в Университете Питтсбурга и обнаружили, что Tim-3 не только служит маркером истощения Т-клеток, но, что удивительно, также стимулирует некоторые истощенные Т-клетки возобновлять передачу сигналов.

Используя различные методы визуализации, международная команда продемонстрировала, что Tim-3 рекрутируется в иммунные синапсы Т-клеток, критические точки контакта между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками, такие как места контакта с дендритными клетками (которые буквально представляют Т-клетки с антигенами захватчиков, которые проникли в организм).

Из-за влияния Tim-3 усиленная сигнализация может возобновиться ниже по течению для некоторых TCR. Несмотря на возобновление, этого, по-видимому, недостаточно, чтобы оживить армии истощенных Т - клеток. Но теперь, когда известно, как оживляются некоторые Т-клетки, теоретически возможно вмешаться с помощью фармацевтического усиления.

Исследования истощения Т-клеток не являются новыми исследованиями. Некоторые исследования датируются почти 30 годами. Например, в исследовании на животных, проведенном в 1993 году, изучалась персистенция вируса у остро инфицированных иммунокомпетентных мышей. Исследователи обнаружили, что вирусная персистенция привела к истощению противовирусных цитотоксических эффекторных Т-клеток.

Несмотря на то, что иммунологи впервые описали истощение Т-клеток, происходящее в ответ на хроническую вирусную инфекцию, они обнаружили, что мощный ответ Т-клеток на рак также может привести к нарушению регуляции TCR.

Истощение было хорошо задокументировано в различных субпопуляциях Т-клеток. Значительное количество исследований было посвящено CD8+ Т-клеткам, особенно субпопуляции, известной как цитотоксические Т-клетки, которые играют решающую роль в уничтожении раковых или вирусно инфицированных клеток. Также было показано, что CD4+ Т-клетки развивают функциональную невосприимчивость после хронических инфекций.

Сам акт борьбы с долгосрочными инфильтраторами может безвозвратно подорвать силу Т-клеток. Это особенно верно, когда Т-клетки оказываются втянутыми в борьбу с инфекционными заболеваниями, вызывающими серьезную озабоченность общественного здравоохранения: гепатит В и С или ВИЧ, вирус иммунодефицита человека.

Помимо исследований Лейна, Катаоки и команды из Питтсбургского университета, в двух исследованиях, опубликованных в журнале Nature Immunology, недавно были подробно рассмотрены возможные причины истощения Т и предложены возможные способы его устранения. И в то время как Лейн и Катаока предположили, что активизация Т-клеток может перезагрузить противоопухолевые реакции, команда Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне изучила возможное омоложение Т-клеток, поврежденных в результате персистенции вирусного заболевания.

Доктор Георг М. Лауэр из Массачусетского университета начал исследование, в котором изучалась усталость Т-клеток в результате инфекции гепатита С.

После того, как пациенты в его исследовании были вылечены и вылечены, Лауэр и его коллеги обнаружили, что истощенные Т-клетки, борющиеся с болезнями, трансформировались таким образом, что они стали похожи на Т-клетки памяти, предполагая, что противовирусная терапия потенциально сыграла роль в трансформации Т-клеток. Тем не менее, исследование показало, что клетки функционировали не так хорошо, как настоящие Т-клетки памяти.

Лауэр заявил в своем заявлении, что "более поверхностное исследование можно было бы интерпретировать как реальное выздоровление, в то время как на самом деле ключевые параметры, определяющие эффективность Т-клеток, остались неизменными." Он добавил, что выбор времени приема препарата по-другому может оказать более сильное влияние на сохранение Т-клеток.

"В настоящее время мы изучаем, приведет ли лечение ВГС противовирусной терапией прямого действия в острой фазе инфекции, а не много лет спустя, к полной дифференцировке Т-клеток в памяти. Если это правильно, это может указывать на короткое окно возможностей на ранних стадиях хронических инфекций для защиты функции Т-клеток", - сказал он.

Лейн и Катаока сосредоточены на увеличении количества Тима-3 в качестве биомаркера истощенных Т-клеток, которые они считают потенциальной терапевтической мишенью. По словам ученых, фармацевтически нацеливаясь на способность Tim-3 перезапускать сигнализацию, Т-клетки теоретически могут возобновить противоопухолевую активность.

ИСТОЧНИК

Категория: Наука и Техника | Добавил: fantast (30.07.2021)
Просмотров: 37 | Рейтинг: 0.0/0