Тесные связи между SARS-CoV-2 и митохондриями предполагают новые углы атаки

 

Как недавно заметил один мудрый Пандит: "теперь все вирусологи." Для многих людей, чей интерес к биологии раньше начинался и заканчивался словами: "митохондрия-источник энергии клетки", теперь можно предложить вторую аксиому, а именно, что вирус-похититель энергии. Другими словами, то, что дают митохондрии, вирус забирает.

 

Только благодаря мощным окислительным возможностям митохондрий клетки иммунной системы могут генерировать достаточно энергии в течение достаточно короткого периода времени, чтобы обеспечить эффективный иммунный ответ. Этот ответ включает в себя массовые строительные проекты короткого порядка, где каскадные волны сигнальных факторов, антител и армии клонов, которые их откачивают, спешно склеиваются вместе. Это та же самая сила, которую вирус захватывает при проникновении в клетку, чтобы использовать для копирования, транскрибирования и трансляции своих геномов (не всегда в этом конкретном порядке), чтобы почти экспоненциально реплицироваться и продвигаться через тело в целом.

 

Поэтому неудивительно, что митохондрии и вирусы, по крайней мере в молекулярном смысле, довольно хорошо знают друг о друге. Например, было показано, что вспомогательный белок Orf9b SARS-CoV-2 взаимодействует с митохондриальным транспортным белком TOM70, в то время как Orf9c взаимодействует с респираторным комплексом I. Неструктурный белок 2 (NSP2) был локализован в ядерных и митохондриальных запретитинах, которые, в свою очередь, образуют кольцо субъединиц 16-20 на внутренней мембране. Считается также, что они действуют как вирусные рецепторы для вирусов чикунгуньи и Денге-2.

 

В статье, недавно опубликованной в журнале Frontiers in Aging Neuroscience, исследователи из Техасского технического университета исследуют идею о том, что некоторые вирусы, включая SARS-CoV-2, могут даже реплицироваться в структурах, полученных из митохондрий. Авторы говорят "митохондриальное происхождение", потому что в отсутствие полной динамической визуализации образования двухмембранных везикул (ДМВ) в ассоциированных включениях митохондрий, эндоплазматического ретикулума (Эр), Гольджи и вируса можно только предполагать необходимые действия, которые, по-видимому, должны произойти для завершения жизненного цикла вируса.

 

Митохондрии тесно связаны с Эр, где они охвачены внешними кольцами сократительных молекул пептида, связанного с динамином (DRP1), которые сжимают их до диаметров, достаточно малых для спонтанного слияния и почкования. Авторы отмечают, что в исходном SARS-CoV-1 ORF-9b усиливает слияние митохондрий и снижает уровень Drp1. Отпочкование ДМВ, упакованных их собственными нуклеоидами мтДНК, которые затем сливаются с плазматической мембраной клетки, является важным делом для митохондрий. Экспорт этих высокоиммуногенных приманок-один из способов, которым белые кровяные клетки жертвуют своими собственными, в некотором смысле, чтобы усилить иммунные реакции. Все это звучит немного знакомо—в течение своего жизненного цикла вирусы атипичной пневмонии должны облекать свой собственный генетический материал в подходящую двойную мембранную форму, прежде чем начать свой трансклеточный журнал.

 

В другой статье, недавно опубликованной в журнале Scientific Reports, Пинхас Коэн и его команда сравнили митохондриально-КОВИДНЫЕ взаимодействия с другими вирусами, включая респираторно-синцитиальный вирус, сезонный вирус гриппа А и вирус парагриппа человека 3. одним из важных выводов было то, что при SARS-CoV-2 уровни компонентов респираторного комплекса I были снижены. Снижение активности комплекса I также может привести к снижению уровня активных форм кислорода (АФК). Авторы описывают, как врожденный иммунитет хозяина регулируется митохондриальными противовирусными сигнальными белками (MAVS). В нормальных условиях эти MAV взаимодействуют с митохондриальными факторами слияния, такими как MFN2. Однако после заражения митохондрии привязываются к ER с помощью MFN-2, после чего MAVS взаимодействует с важными киназами, а именно с ТАНКСВЯЗЫВАЮЩЕЙ киназой 1, IKKA и IKKB.

 

Другие новые исследования показывают, что вирус SARS-CoV-2 может пойти еще дальше, предполагая, что в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с COVID-19 вирус намеренно манипулирует метаболическими функциями митохондрий в своих собственных интересах. В частности, авторы показывают увеличение митокина FGF-21, а также увеличение гликолиза. Они предполагают, что, поскольку FGF-21 коррелирует с тяжестью заболевания, он может служить биомаркером митохондриальной дисфункции, связанной с COVID-19. Поскольку митохондрии играют ключевую роль в инициации и развитии цитокинового шторма, специфические митохондриальные пути в иммунных клетках могут быть нацелены клинически.

 

Чтобы получить более полную перспективу, стоит упомянуть еще несколько важных деталей, касающихся генома SARS-CoV-2. При длине около 30 килобаз он в два раза больше мтДНК и более чем в три раза длиннее генома ВИЧ. ВИЧ также является позитивным РНК-вирусом, однако он является двухцепочечным и интегрируется в геном клетки-хозяина. Хотя SARS-CoV-2 обычно завершает свой жизненный цикл в цитоплазме, некоторые недавние данные свидетельствуют о том, что он также может быть обратно транскрибирован и интегрирован в ядерную ДНК. В то время как мтДНК обычно полностью циркулирует (за исключением, возможно, некоторых клеток сердечной мышцы), SARS-CoV-2 иногда может циркулировать в циркрнк многих различных размеров, хотя последствия этого неизвестны. Как и ядерная ДНК хозяина и мтДНК, геном SARS-CoV-2 также содержит уникальные G-квадруплексные образования. Эти часто загадочные структурные образования в специфических гуаниновых повторах также являются потенциальными терапевтическими мишенями.

 

Ни один курьезный кабинет атипичной пневмонии не был бы полным без некоторой оды все еще в значительной степени необъяснимому месту расщепления Фурина (FCS). В то время как некоторые теории рекомбинации были подшучены, фактический механизм все еще остается открытым вопросом. Для вдохновения, чтобы ответить на этот досадный вопрос, мы предлагаем очаровательное и теперь знаменитое видео с практическими рекомендациями по генетике из Кембриджского института iGEM.

ИСТОЧНИК

Категория: Наука и Техника | Добавил: fantast (16.01.2021)
Просмотров: 27 | Рейтинг: 0.0/0