Иммунологическое исследование показало, что белок имеет решающее значение для метаболизма Т-клеток и противоопухолевого иммунного ответа

 

Исследователи из Техасского университета MD Anderson Cancer Center обнаружили, что белок, называемый NF-kappa B-индуцирующей киназой (NIK), необходим для сдвига метаболической активности, который происходит при активации Т-клеток, что делает его критическим фактором в регуляции противоопухолевого иммунного ответа.

 

Доклинические исследования, опубликованные сегодня в Nature Immunology, предполагают, что повышение активности NIK в Т-клетках может быть перспективной стратегией повышения эффективности иммунотерапии, включая адоптивную клеточную терапию и блокаду иммунных контрольных точек.

 

В доклинической модели меланомы исследователи оценивали специфические для меланомы Т-клетки, сконструированные для экспрессии более высоких уровней NIK. По сравнению с контролем эти Т-клетки проявляли более сильные способности к уничтожению опухолей и улучшали выживаемость, что позволяет предположить, что повышение активности NIK может повысить эффективность адоптивной Т-клеточной терапии.

 

"Ник-это новый регулятор метаболизма Т-клеток, который работает совершенно уникальным образом. Биологически активность NIK стабилизирует гликолитический фермент HK2 путем регуляции клеточного окислительно-восстановительного пути", - сказал соответствующий автор Шао-Конг Сун, доктор философии, профессор иммунологии. "С терапевтической точки зрения мы смогли повысить эффективность адоптивной Т-клеточной терапии в доклинических моделях путем сверхэкспрессии NIK в этих клетках."

 

Т-клетки обычно существуют в относительно спокойном состоянии с низкими энергетическими потребностями и небольшим делением клеток, объяснил Сун. Однако, узнав антиген, Т-клетки начинают расширяться и активируют метаболический путь гликолиза, чтобы удовлетворить возросшие потребности в энергии для выполнения своей иммунной функции.

 

Этот метаболический сдвиг тесно регулируется иммунными контрольными белками, такими как CTLA-4 и PD-1, которые действуют для подавления метаболизма Т-клеток. Таким образом, ингибиторы иммунных контрольных точек могут активизировать противоопухолевую активность Т-клеток, усиливая метаболизм. Кроме того, после активации Т-клетки начинают вырабатывать белки, называемые костимулирующими молекулами, которые стимулируют обмен веществ и иммунный ответ.

 

Зная, что белок NIK функционирует ниже многих из этих костимулирующих молекул, исследователи стремились лучше понять его роль в регуляции функции Т-клеток. В моделях меланомы потеря NIK приводила к увеличению опухолевой нагрузки и уменьшению количества инфильтрирующих опухоль Т-клеток, что позволяет предположить, что NIK играет решающую роль в противоопухолевом иммунитете и выживании Т-клеток.

 

Дальнейшие эксперименты показали, что NIK необходим для метаболического перепрограммирования в активированных Т-клетках через контроль клеточной окислительно-восстановительной системы. Повышенный метаболизм может привести к повышенному уровню активных форм кислорода (АФК), которые могут повредить клетку и стимулировать деградацию белка.

 

Исследователи обнаружили, что NIK поддерживает окислительно-восстановительную систему NADPH, важный антиоксидантный механизм для уменьшения накопления АФК. Это, в свою очередь, приводит к стабилизации белка HK2, фермента, ограничивающего скорость гликолиза.

 

"Наши результаты показывают, что без NIK белок HK2 не стабилен и постоянно деградирует. Вам нужен ник, чтобы поддерживать уровень HK2 в Т-клетках", - сказал Сан. "Интересно, что мы обнаружили, что добавляя больше NIK в клетки, вы можете еще больше увеличить уровень HK2 и сделать гликолиз более активным."

 

В качестве потенциального терапевтического применения исследователи в настоящее время работают над оценкой модифицированных химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток в лаборатории, сконструированных для сверхэкспрессии NIK. В будущем они надеются изучить другие терапевтические подходы, такие как таргетная терапия, которая могла бы манипулировать активностью NIK в тандеме с другими подходами иммунотерапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек.

ИСТОЧНИК

Категория: Наука и Техника | Добавил: fantast (05.01.2021)
Просмотров: 33 | Рейтинг: 0.0/0